自曹仁被甘寧擊敗以后，曹仁便據(jù)守江陵不出。周瑜來到前線后，召集部下議事。
周瑜道，“如今江陵空城一座，曹仁堅守半年有余，軍隊減員甚多，今必一鼓作氣拿下城池?！?p> 甘寧則道，“都督，曹仁龜縮近一年，以江陵的富庶，糧食必可再撐三年之久，但是曹仁兵力微弱，不足月余，便會被逼退走。我來領(lǐng)軍，主公急召，請都督速歸?！?p> 此前，周瑜接到后方孫權(quán)派人送來的急召，匆忙回營。只見一紙書信上寫著八個字，“劉備已到，公瑾速歸?！敝荑そ拥叫藕螅锌畡鋪淼恼婵?，某非是小諸葛的計謀所致？
周瑜想了想，決定快速奠定大局。便召來文武，開了這次戰(zhàn)前會議。此時，周瑜聽了甘寧建議后，略微猶豫，決定還是親自出馬?！芭d霸，無妨。此戰(zhàn)，我親自督戰(zhàn)，興霸為我掠陣。”甘寧道，“諾。愿為都督掠陣?！?p> 隨后周瑜進攻江陵曹仁時，沖的太過勇猛，冷不防地在箭雨之中，未能護得自己周全，被飛箭射中右脅。因周瑜傷勢太過嚴重，甘寧立刻命令退兵回營?；貭I后，周瑜已然重傷難耐，氣息奄奄。周瑜用交代后事般的口吻，交代時在身旁的功曹龐統(tǒng)，“士元，這里交給你了，一定要給我打下曹仁，否則我死不瞑目。”龐統(tǒng)回道，“公瑾，身體要緊，好好將養(yǎng)，勿要亂動，這小小曹仁就交給龐統(tǒng)來處理吧?！?p> 龐統(tǒng)安慰周瑜過后，起身走出帳外，邊走邊對著甘寧說道，“興霸，把都督病危一事，散布出去?！备蕦幰苫蟛唤?，說道，“龐先生，如此說，是何意？”龐統(tǒng)道，“興霸，曹仁因公瑾勢大，躲與城中。一旦散步公瑾病危的消息，我軍軍心不穩(wěn)，曹仁便可趁機進攻我軍。而我們事先安排，誘敵深入，則可一舉殲滅曹仁。興霸，你則領(lǐng)一路軍馬，假借曹仁之名或是許都援軍之名賺開江陵城門，江陵必入我軍之手?！备蕦巼@服。
當時，曹仁聽得周瑜病危的消息后，高興不已，堅持“趁你病要你命”的作風(fēng)，親自督帥士兵上陣攻擊吳兵。豈料這是龐統(tǒng)之計，曹軍陷入?yún)潜?，曹仁好不容易沖出，敗走江陵，又見甘寧奪了城池，曹仁繼續(xù)逃亡。最終，曹仁半死不活的逃回了許都。
然而，令龐統(tǒng)并未想到的是，誘敵深入之計本是好的，但周瑜竟然奮身而起，督戰(zhàn)中軍。龐統(tǒng)深感對不起公瑾，一時因小細節(jié)出錯，以致周瑜病復(fù)重矣，并于此落下了病根。
周瑜在圍攻江陵一年多之后，終于占領(lǐng)江陵。孫權(quán)任命周瑜為偏將軍，兼仁南郡太守，并把下雋、漢昌、州陵三個縣作為他的奉邑，讓他屯兵于江陵。
然而，在周瑜在江陵征戰(zhàn)期間，劉備娶了孫夫人，并且如膠似漆，沉迷于溫柔鄉(xiāng)。周瑜攻占江陵前，趙云奉諸葛亮命打開了第一個錦囊，上面書寫著“用謊言騙泡在溫柔鄉(xiāng)里的主公回去”。趙云遂以曹操進攻荊州為由，勸諫劉備返回荊州。
是午，劉備與趙云商議逃跑計劃。是夜，孫夫人參與逃跑事件，逃到江岸時，遭遇追兵攔截，趙云打開了第二個錦囊，上面書寫著，“讓孫夫人擺平東吳的追兵，她是孫權(quán)妹妹，吳國太之女，東吳將領(lǐng)懼她三分?！庇谑牵蓪O夫人出面，擺平了東吳追兵。
之后，在趙云即將到達荊南時，打開了諸葛亮留下的最后一個錦囊，之間上面寫著，“逗留原地，等待劉琦死訊傳來，然后直奔公安，再往江夏?！辈痪茫G州刺史劉琦病故。劉備依照計策先回公安，而等劉備回到公安，簡雍等人已至江夏。這樣一來，便洗清了劉備殺害劉琦的嫌疑。
荊州刺史劉琦病故之時，恰是周瑜養(yǎng)病江陵期間，這下劉備左不擔心劉琦，右不擔心周瑜，至于曹仁已撤，除了合肥，曹軍幾乎都在荊揚以外了。聽遠道傳來的消息，馬超起軍反叛，曹操開辟了西北戰(zhàn)場。
之后，劉備與孫權(quán)商議赤壁之戰(zhàn)后的利益分割問題，孫權(quán)細思之后，把劉琦的夏口要走了，補全了完整的江夏，從而占據(jù)荊州二郡。劉備則分得荊南四郡，出任荊州牧，駐軍公安。
好像是劉備分得的利益居多一般，占有荊州八郡中的四郡。其實，劉備手里的零陵、桂陽、武陵、長沙四郡，算起來最大的郡便是武陵。當時，荊州八郡，曹操占據(jù)最大的南陽郡，還有襄陽郡。孫權(quán)占據(jù)最富庶的南郡和江夏郡。劉備這樣安分的拿了最弱的荊南，實在是不可多得的誠實小郎君。
同年十二月，廬江郡人陳蘭、梅成起兵反叛。駐守合肥的劉靖請援，曹操遂派大將張遼進討。張遼進軍廬江，擊殺陳蘭。隨即奉命與樂進、李典率七千余人駐屯合肥。
周瑜得知曹仁出兵攻入營中，龐統(tǒng)未告訴自己是個計謀，督軍之下，崩裂傷口；再知劉備從容回到荊南，又知劉琦身死，劉備擔任荊州牧，再度崩裂傷口。建安十五年，周瑜準備進取益州。兵未發(fā)，因箭傷屢次崩裂，實在是無法愈合，最終英年早逝。
周瑜臨死前，留下一紙書信，首先勸諫孫權(quán)好好守土，當今天下，正值混亂多事，在我死后，擔任振興孫氏基業(yè)的責任，便全部落在你的手里。這正是我日夜憂心的事，愿仲謀預(yù)先考慮尚未發(fā)生的事，然后才想到安逸享受。
其次勸諫孫權(quán)要防備劉備，劉備近在公安，邊境附近的百姓尚未歸附。劉備這人簡直是附骨之蛆，隨時會成為致命的一刀，壓到駱駝的最后一根稻草?，F(xiàn)在和他保持好關(guān)系，待到民心歸附，再議后事。
還有，自己的大都督交給魯肅接手。魯肅有智有謀，品德高尚，倍受他人稱贊，足以勝任都督一職。請求主公起用他，來接替我。由他接替，我死而無憾。
最后，還記得我的功曹龐統(tǒng)，您能用則用，不用的話，仲謀，你一定要殺了他。這樣，我也可以安心的離去了。
周瑜死后，孫權(quán)聽聞哭泣道：“公瑾有王佐之資，然而壽命短促，我還能依賴什么呢？”之后，孫權(quán)親自穿上喪服為周瑜舉哀，感動左右。周瑜的靈柩運回吳郡時，孫權(quán)到蕪湖親迎，并以江東最高規(guī)格安葬周瑜。后來，孫權(quán)登基為帝，更是對周瑜追封有加。
同時，孫權(quán)采納了周瑜的建議，當即任命魯肅為奮武校尉，接替周瑜統(tǒng)領(lǐng)部隊。周瑜私屬部隊四千多人，以及原來的奉邑四縣，全都轉(zhuǎn)歸魯肅所有。魯肅開始時駐守江陵，后移兵下駐陸口。威望恩義，大行于眾，部屬增加萬余人，被任命為漢昌太守、偏將軍。