1435年，九歲的朱祁鎮(zhèn)繼位，即明英宗，年號正統(tǒng)。此時太監(jiān)王振開始干涉朝政，1442年，遏制王振權(quán)勢的張?zhí)笕ナ乐笸跽翊笏翑垯?quán)。元老重臣“三楊”死后，王振更專橫跋扈，將明太祖留下的禁止宦官干政的敕命鐵牌撤下，舉朝稱其為“翁父”，英宗對他信任有加。王振擅權(quán)七年，家產(chǎn)計有金銀六十余庫。
此時，明王朝流民問題十分嚴重。正統(tǒng)時期，流民問題幾乎遍及全國。打破了明初確立的基層里甲控制體系。明王朝為榨取更多白銀，加緊盤剝礦工，對閩、浙、贛部分山區(qū)實行封鎖，1444年，葉宗留、鄧茂七等發(fā)動起義，沉重打擊了明王朝在閩浙的統(tǒng)治勢力。此外，正統(tǒng)時期，英宗與王振連續(xù)發(fā)動對麓川的征討戰(zhàn)爭(明征麓川之役)，數(shù)十萬人被征用，致使大軍疲憊、國庫虧空，對北面蒙古瓦剌的防御空虛。
1449年，蒙古瓦剌部首領(lǐng)也先率軍南下侵明。王振慫恿英宗集結(jié)五十萬軍隊御駕親征。大軍回師至土木堡時，被瓦剌軍追上，士兵死傷過半，英宗被俘，王振為亂軍所怒殺，史稱“土木之變”。是明朝由盛轉(zhuǎn)衰的轉(zhuǎn)折點。
土木之變后，兵部侍郎于謙擁戴英宗弟朱祁鈺即位，即明代宗，改元景泰。于謙升任兵部尚書，決定堅守BJ，整頓邊防積極備戰(zhàn)，隨后南直隸、河南、山東等地勤王部隊陸續(xù)趕到。同年十月，瓦剌軍直逼BJ城下。于謙率領(lǐng)各路明軍奮勇抗擊，屢次大破瓦剌軍，也先率軍撤退。明朝取得BJ保衛(wèi)戰(zhàn)的勝利，于謙力排眾議，加緊鞏固國防，拒絕求和，并于次年擊退瓦剌多次侵犯。
1450年，也先釋放英宗。然而代宗因為皇權(quán)問題不愿遣使迎駕，后又把英宗困于南宮(重華宮)軟禁，并廢皇太子朱見深，立自己的兒子朱見濟為太子。不久見濟病死，代宗遲遲不肯再立朱見深為太子。英宗、代宗因而嚴重對立。
1457年，石亨、徐有貞、曹吉祥等人聯(lián)盟，欲擁戴英宗復(fù)辟以求功賞。趁著明代宗重病之際發(fā)動政變。徐有貞率軍攻入紫禁城，石亨等人占領(lǐng)東華門，立明英宗于奉天殿，改元天順，史稱奪門之變。之后廢代宗為郕王，并且逮處死于謙。明英宗復(fù)辟后，略有新政，廢除自明太祖恢復(fù)的殉葬。之后因內(nèi)部政變流放徐有貞，因曹石之亂誅殺石亨、曹吉祥等人。
1464年，英宗去世，太子朱見深即位，即明憲宗，年號成化。憲宗時期，重用閣臣李賢等人輔政，于奪門以來諸政，重新厘正，以取得朝野支持。為于謙平反，恢復(fù)景泰帝帝號。但李賢去世之后，憲宗寵愛年長自己十七歲的萬貴妃，寵信宦官汪直、梁芳等人，怠于政事。晚年又好方術(shù)，以至奸佞當權(quán)，西廠橫恣，朝綱敗壞，民不聊生。憲宗直接頒詔封官，是為傳奉官，造成舞弊成風，直到孝宗時才全被裁撤。
1487年，明憲宗去世，其子朱祐樘繼位，即明孝宗，年號弘治。孝宗在位期間“更新庶政，言路大開”，使自英宗以來的陋習得以去除，被譽為“中興令主”。孝宗先是將成化年間的一批奸佞冗官盡數(shù)罷免，逮捕治罪，并選賢任能以委重任。孝宗勤于政事，每日兩次視朝。明孝宗對宦官嚴加節(jié)制，錦衣衛(wèi)與東廠也謹慎行事，法治寬刑。孝宗力行節(jié)儉，不大興土木，減免稅賦。明史稱孝宗為“恭儉有制，勤政愛民”，在其治理下，弘治一朝期間政治清明，百姓安居樂業(yè)，史稱弘治中興。
1505年，孝宗去世，其子朱厚照即位，是為明武宗，年號正德。武宗即位后極好逸樂，建設(shè)豹房供自己享樂。此時明朝外有韃靼達延汗進犯、內(nèi)有安化王、寧王叛亂和民變等重大事件。1520年武宗借出征江西寧王叛亂為由而南下游玩，以大將軍朱壽為名前往南京，親自俘虜已被王守仁擊敗的寧王朱宸濠。班師回京途中，于南直隸清江浦泛舟取樂時落水染病，1521年于豹房駕崩。因死后無子使孝宗一脈絕嗣。
明武宗駕崩后，明孝宗之侄、興獻王之子朱厚熜入嗣大統(tǒng)，是為世宗。登基前后，因時任內(nèi)閣首輔楊廷和、禮部尚書毛澄等權(quán)臣引宋濮安事強令世宗皇帝尊親生父母為皇叔父母，導致大禮議之爭。最終世宗掃滅宦官和權(quán)臣勢力，總攬朝綱。
1534年后，世宗即不視朝。世宗信奉道教，信用方士，在宮中日夜祈禱。先是將道士邵元節(jié)入京，封為真人及禮部尚書。邵死后又大寵方士陶仲文。 1542年十月，乾清宮發(fā)生壬寅宮變。此事后，直至世宗駕崩前一晚，世宗遷離大內(nèi)移居西內(nèi)。
嘉靖一朝，國家外患不斷。北方韃靼趁明朝衰弱而入據(jù)河套。1550年，韃靼首領(lǐng)俺答進犯大同，宣大總兵仇鸞重金收買俺答，讓其轉(zhuǎn)向其他目標。結(jié)果俺答轉(zhuǎn)而直攻BJ，在BJ城郊大肆搶掠后西去，明朝軍隊在追擊過程中戰(zhàn)敗，此為庚戌之變。東南沿海由日本浪人與中國海盜組成的倭寇與沿海居民合作走私，先并且后襲擾山東、浙江、福建與廣東等地區(qū)。戚繼光與俞大猷平定浙閩粵等地的倭寇，為隆慶開關(guān)奠定基礎(chǔ)。另葡萄牙人于1557年移民澳門，但及至明亡，葡萄牙人及澳門始終為廣東布政司香山縣管轄。1566年，明世宗去世，裕王朱載坖即位，即明穆宗，年號隆慶，翌年為隆慶元年。
明穆宗即位后啟用在藩邸的老師高拱、張居正。隆慶初年，位處執(zhí)政之首的世宗舊臣徐階策動朝官彈劾高拱，高拱辭官回鄉(xiāng)。高拱亦不甘示弱，一年后策動朝官彈劾徐階。徐階也被迫正式退休。朝廷的實際政務(wù)漸漸落到了張居正的手上。隆慶末年，高拱回朝出任內(nèi)閣首輔。隆慶朝名臣名將薈萃，陸上與蒙古達成和議，史稱俺答封貢;海上開放民間貿(mào)易，史稱隆慶開關(guān);因為這兩項措施，明朝又重現(xiàn)中興氣象，史稱隆慶新政。
1572年，明穆宗因中風突然駕崩，年僅九歲的皇太子朱翊鈞繼位，改元萬歷。由于年幼由太后攝政，重臣高拱因與太后信任的宦官馮保對抗而被罷官，張居正則得到馮保的鼎力支持。張居正輔政十年，推行改革，在內(nèi)政方面，推行考成法，裁撤政府機構(gòu)中的冗官冗員，整頓郵傳和銓政。經(jīng)濟上，清丈全國土地，抑制豪強地主，改革賦役制度，推行一條鞭法，減輕農(nóng)民負擔。軍事上，加強武備整頓，平定西南騷亂，重用抗倭名將戚繼光總督薊、昌、保三鎮(zhèn)練兵鎮(zhèn)守長城，使邊境安然。張居正還啟用潘季馴治理黃河，變水患為水利。同時張居正嚴懲貪官污吏，裁汰冗員。張居正整頓朝正，改革體制，史稱萬歷中興。
1577年秋，張居正父親去世，按常理他需要丁憂，但張居正以為改革事業(yè)未竟，不愿丁憂。他的政敵借此大做文章，史稱奪情之爭。最后在明神宗和兩太后的力挺下張居正被奪情起復(fù)，使得其改革并未被中斷。但是，這成為了他的政敵之借口。同時張居正利用職權(quán)讓親子通過科舉進入翰林院。張居正死后被反對改革的政敵清算。張府家屬被囚禁于內(nèi)，餓死十余口，生前官爵也被剝奪。
張居正死后初期，明神宗尚能保持對朝政的興趣，在位期間有東林黨爭、國本之爭等重大事件，對外有朝鮮之役與薩爾滸之戰(zhàn)。萬歷一朝成為明朝由盛轉(zhuǎn)衰的轉(zhuǎn)折期。
國本之爭主要圍繞著皇長子朱常洛與福王朱常洵。明神宗遲遲不立太子，令群臣憂心如焚。直到1601年，朱常洛才被封為太子，朱常洵被封為福王。但是福王遲遲不離京就任藩王。直到梃擊案發(fā)生，輿論對鄭貴妃不利后，福王才離京就藩。明神宗于國本之爭對大臣極度不滿，自1587年后，就開始連續(xù)不上朝作為報復(fù)，僅處理一些重要事件。自1588年后，早朝也經(jīng)?？床坏剿?，整日在深宮中不理政事。
東林黨源于顧憲成組辦的東林書院。東林黨爭起因是內(nèi)閣缺人，顧憲成極力主張頗有政績的淮揚巡撫李三才入閣，結(jié)果被反對李三才入閣的勢力抹黑漫罵，東林黨因此興起，朝中其它各黨便集中火力攻擊東林黨。閹黨專權(quán)后，東林黨更受到嚴重打擊，直到崇禎年間東林黨才重新被啟用。
由于明神宗不理朝政，缺官現(xiàn)象非常嚴重。1602年，南北兩京共缺尚書三名，侍郎十名;各地缺巡撫三名，布政使、按察使等六十六名，知府二十五名。明神宗委頓于上，百官黨爭于下，明廷完全陷入空轉(zhuǎn)之中。官僚隊伍中黨派林立，互相傾軋，如東林黨、宣黨、昆黨、齊黨、浙黨等名目眾多，但其所議議題卻不是如何改良朝政，只是人事布局而已。在東北，由于深受明神宗信任的遼東總兵李成梁后期腐化墮落，大肆謊報軍情，騙取軍功封賞，軍事打擊目標上偏袒努爾哈赤勢力，致使明末邊患嚴重，并最終導致清朝入主中國。因此《明史》言：“論者謂：明之亡，實亡于神宗?！?p> 在軍事方面，萬歷朝以萬歷三大征最為功勛卓著，三戰(zhàn)皆勝以鞏固明朝邊疆、守護朝鮮王朝，但也消耗了明朝國庫存銀。[117-118] 1617年，努爾哈赤以“七大恨”反明，兩年后在薩爾滸之戰(zhàn)中大敗明軍，明朝對后金從此轉(zhuǎn)為戰(zhàn)略防御。
1620年，明神宗駕崩。其長子朱常洛登基，為光宗，明光宗僅在位一個月，八月二十九日，又因服用李可灼的紅丸，九月一日五更時猝死。明熹宗繼位，改元天啟。
明熹宗早期大量啟用東林黨人，加劇東林黨爭，明熹宗因此對朝政失去耐心，魏忠賢趁機干預(yù)政治，拉攏齊楚浙黨，號為閹黨。1622年，山東爆發(fā)徐鴻儒領(lǐng)導的白蓮教起義。另外，各地民變、兵變、抗租斗爭頻繁爆發(fā)。 1624年后，閹黨把握朝政，魏忠賢擅權(quán)跋扈，爪牙遍布全國，并大肆打擊東林黨人，借“梃擊案、紅丸案、移宮案”為由，唆使其黨羽偽造《東林黨點將錄》上報朝廷， 1625年明熹宗下詔，燒毀全國書院。大量東林黨人入獄，甚至處死，天啟年間的朝政混亂導致內(nèi)憂外患加劇。
1626年，BJ西南隅的工部王恭廠火藥庫發(fā)生王恭廠大爆炸，造成2萬多人死傷。當時東北方的后金逐步占領(lǐng)遼東地區(qū)。1626年，努爾哈赤率軍攻打?qū)庍h，明軍在袁崇煥的指揮下憑借堅城固守抗敵，最終擊敗后金軍，并擊傷努爾哈赤，史稱“寧遠大捷”。不久后，努爾哈赤去世，其子皇太極即位。
1627年，明熹宗不慎落水病重，不久駕崩。信王朱由檢繼位，即明思宗，年號崇禎。崇禎即位后，銳意鏟除閹黨改革朝政。鏟除魏忠賢勢力，處死奉圣夫人客氏。閹黨其它分子也被貶黜或處死。然而崇禎用人多疑、剛愎自用、舉棋不定導致局勢愈加糜爛。
1629年，皇太極改采繞道長城攻打BJ，袁崇煥緊急回軍與皇太極對峙于BJ廣渠門，史稱己巳之變。因清朝施反間計，導致袁崇煥被崇禎帝所殺。皇太極于1636年在盛京稱帝，改國號為大清，并五次經(jīng)長城入侵明朝北直隸、山東等地區(qū)，史稱清兵南略。當時北直隸連年災(zāi)荒疫疾，民不聊生。遼西局勢亦日益惡化，清軍多次與明軍作戰(zhàn)，最后于1640年占領(lǐng)錦州等地，明軍主力洪承疇等人降清，明朝勢力退縮至山海關(guān)。
明中期之后時常發(fā)生農(nóng)民起事，崇禎時期朝政混亂與官員貪污腐化;與后金的戰(zhàn)爭帶來大量遼餉的需求以及清兵的掠奪;以及因為小冰期氣候變冷，農(nóng)業(yè)減產(chǎn)帶來全國性饑荒，這些都加重明朝百姓的負擔。1627年，陜西澄城饑民暴動，拉開明末民變的序幕，隨后王自用、高迎祥、李自成、張獻忠等農(nóng)民起事，最后發(fā)展成雄踞陜西、河南的李自成與先后占領(lǐng)湖廣、四川的張獻忠。1644年李自成建國大順，三月，李自成率軍北伐攻陷大同、宣府、居庸關(guān)，最后攻克BJ。崇禎在煤山自縊，明朝滅亡。